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Alternativas a la utilización de células madre embrionarias con vista a la medicina regenerativa y reparadora.
(HayAlternativas, España)

,Justo Aznar, Jefe del Departamento de Biopatología Clínica Hospital Universitario La Fe, Valencia.

Ponencia presentada en el Simposio Internacional sobre "Clonación y Etica: Realidades y Exageraciones". Valencia 17 de enero de 2002.


A. Conceptos generales

Al iniciar una reflexión ética sobre la clonación terapéutica, creo que la primera puntualización que habría que hacer es que, como muy bien indica en una reciente publicación suya, el profesor de Biología Molecular de la Universidad de Murcia, LM Pastor, no se debería hablar de clonación terapéutica, atribuyéndole una valoración ética aceptable, oponiéndola a clonación reproductiva que sería rechazable. No existe, como algunos autores han subrayado, una clonación éticamente lícita y otra éticamente ilícita. Poner determinados adjetivos a la clonación para tratar de oscurecer su significado, puede que semánticamente responda al objetivo de contraponer el beneficio que los pacientes pueden obtener de ese hecho, en este caso la clonación, frente a una actitud obstaculizadora de la ciencia; pero considerando el hecho científico en si mismo, se aprecia claramente que clonar es siempre una acción reproductiva, independiente del fín que se le de al producto de tal reproducción, sea destruirlo al poco tiempo, como ocurre en la clonación terapéutica, o dejarlo crecer y nacer como sucede en el caso de la clonación reproductora. Es decir, parece que no se deberían marcar diferencias entre ambos tipos de clonaciones, y que lo que hay que hacer es valorar éticamente la clonación como tal, por lo que es muy importante seguir reflexionando sobre la realidad del sujeto clon, aunque esto, por el reducido tiempo de esta ponencia, no podamos hacerlo aquí hoy.

Lo que si parece razonable admitir, es que además de las incertidumbres de orden filosófico, antropológico y social, relacionadas con la clonación existen otras de carácter biológico, que oscurecen, si cabe más, el juicio ético sobre la misma. Las recientes noticias sobre el prematuro envejecimiento de la oveja Dolly, manifestado especialmente por una artrosis en una de sus patas, han cubierto a la clonación de una nube de dudas que ha hecho que gran parte de los hombres de ciencia hayan expresado su reticencia sobre la misma. Es indudable, que el desconocimiento de los procesos de reprogramación epigenética, y del papel que estos puedan jugar en la coordinación genética del desarrollo morfológico del nuevo ser; no permite, por el momento, controlar los resortes biológicos necesarios para corregir las dificultades e incertidumbres que sobre la clonación, existen.

La reprogramación epigenética, en la clonación, se realiza en un breve plazo de tiempo, demasiado corto para que los genes contenidos en la célula donante del material genético puedan expresarse adecuadamente. En este sentido, Ian Wilmut, señala que, por el momento, no existe ningún dato científico la sobre la desregulación de los genes en la clonación humana que nos pueda dar luz sobre cómo estos procesos pueden influir en el desarrollo morfogenético del animal clonado. Por otro lado, las anomalías que se pueden producir en los animales clonados por esta causa, no pueden observarse en el núcleo de la célula donante, ya que no existen, ni parece que vayan a existir en un futuro inmediato, métodos que permitan examinar el estado epigenético completo del genoma. Es decir, se desconoce como puede influir la reprogramación epigenética en el producto de la clonación y también como se pueden detectar estas anomalías en caso de que existan. Muchas dudas, para poder aplicar con seguridad estos procesos al hombre.

Además de ello, según el profesor Peter Millard, del St George`s Hospital Medical School de Londres (BMJ 323, 805, 2001), la idea de que las células madre obtenidas por clonación serán genéticamente similares a las del adulto que ha proporcionado el material genético debe de ser revisada pues, como bien se sabe, los animales nacidos por clonación realizada por trasplante nuclear de material genético, no son exactamente idénticos a los animales de los cuales se ha obtenido el núcleo transplantado. Ellos heredan el DNA mitocondrial del ovocito enucleado, y la implicación que ésto pueda tener en el desarrollo de los embriones creados por este procedimiento no es bien conocida, especialmente si se tiene en cuenta que dentro de esta misma área, tampoco se conoce como pueden influir en el DNA mitocondrial los procedimientos técnicos utilizados en la clonación y, por tanto, no se puede saber en qué medida estos embriones podrán sufrir en su evolución biológica las alteraciones mitocondriales anteriormente comentadas. Es posible que una carga genética mitocondrial alterada pueda estar relacionada con los importantes problemas bioquímicos y morfológicos que se están detectando en los animales obtenidos por clonación (New Scientist 2001 May 19: 14-5), ya que las alteraciones de las mitocondrias podrían explicar algunos de ellos, pues no cabe olvidar que cuatro procesos bioquímicos esenciales para el organismo (el ciclo del ácido nítrico, la cadena respiratoria, la fosforilación oxidativa y la oxidación de los ácidos grasos) tienen lugar en las mitocondrias. Una alteración en cualquiera de estos sistemas podría producir serios problemas bioquímicos en los animales clonados, como pueden ser ceguera, defectos musculares, diabetes y sordera. También los componentes mitocondriales pueden mediar la apoptosis, lo que podría repercutir en procesos neurodegenerativos e incluso en desarrollos tumorales. Por otro lado, como la expresión fenotípica de estas alteraciones puede estar condicionada por factores ambientales, las enfermedades mitocondriales pueden permanecer ocultas en el recién nacido y no manifestarse hasta la edad adulta.

Por otro lado, tampoco el procedimiento técnico de la clonación, cuando se ha aplicado a humanos, no parece estar bien dominado, pues no hay que olvidar que para obtener los tres embriones que se consiguieron, en las experiencias recientemente publicadas, se utilizaron 71 óvulos, donado por 7 mujeres. Para el material genético se utilizaron fibroblastos dérmicos. La transferencia nuclear se aplicó a 19 óvulos, de los que se lograron más de 10 embriones, de los que tres se desarrollaron hasta un estadio de 6 células, muriendo, por tanto, los tres embriones antes de que se pudieran desarrollar en los mismas células madre útiles para la regeneración de tejidos.

Todo lo anterior apunta a la falta de rigurosidad científica del trabajo en el que se comunicó, hace unos días, la clonación de los tres embriones humanos ya citados, lo que ha propiciado que John Gearhart y Marc Peschansky, miembros del Consejo Científico del Journal of Regenerative Medicine, revista que publicó esta clonación de humanos, hayan dimitido del Consejo Editor, al estar en completo desacuerdo con la publicación de esas experiencias en una revista científica que se tilda de seria. En este sentido, John Gearhart, en una entrevista realizada estos días en la BBC, afirmaba que el trabajo habia fallado y que por tanto las experiencias no se debían haber publicado. Esta visión científica es también compartida por el editor de Science y antiguo presidente de la Universidad Stanford, Donald Kenedy, quien en una entrevista en Newsday (5?XII-2001), afirmaba, que de la lectura de ese artículo había aprendido que sus resultados no constituyen ningún avance que pueda interesarnos. Igualmente Harold Varmus, anterior director de los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU, escribió en esas mismas fechas, en el New York Times; que el estudio había supuesto un escaso progreso experimental y no aportaba ninguna idea nueva. Más aún, una investigadora de la propia firma farmacéutica (ACT) en donde se clonaron los tres embriones humanos, Tanja Diminko, en una entrevista realizada en Washington, con motivo de un Congreso sobre Medicina Regenerativa (Reuters, 3-XII-2001), afirmaba que sus colegas no habian tenido éxito en el intento de clonar un embrión humano. Se podría pensar, dice Diminko, que con el sistema experimental utilizado se podrían fabricar seres humanos, pero esta metodología solo parece servir para primates. Además añadía, "que los experimentos de clonación de embriones de primates comenzaron bien pero al final también fueron un desastre".

Todo parece movido más por intereses comerciales que científicos. En este sentido, Robert Goldsten, responsable científico de la Diabetes Research Foundation, concreta en una entrevista en el Boston Global (5-XII-2001) "si yo fuera responsable de una compañía farmaceútica, normalmente haría aquello que pudiera producirme beneficios. Y esto es lo que, al parecer, se propusieron los responsables de la ACT al publicar la noticia.

Extrapolando estos razonamientos, es decir las incertidumbres biológicas que existen en relación al desarrollo de animales o humanos clonados, a los tejidos obtenidos a partir de células madre embrionarias, nos podemos preguntar ¿quién nos puede asegurar que no existirán las mismas incertidumbres cuando lo que se quiere obtener sean tejidos procedentes de células madre embrionarias?. Como indica Masdeu, antes de poder utilizar células madre embrionarias para intentar tratar enfermedades humanas deberíamos conocer los factores que regulan su reproducción, causan su diferenciación hacia el tipo de células deseadas y les permiten establecer conexiones fisiológicas con otras células, de modo que su crecimiento y actividad puedan ser regulados de modo conveniente. Sin tener este conocimiento la utilización de células madre de embriones humanos para tratar enfermedades es incierto. Por ello, estimo que no hay que olvidar que aunque estudios recientes han mostrado el potencial de diferenciación de las células madre embrionarias, las señales intracelulares que controlan la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células madre no han sido todavía bien identificadas. Los mecanismos intracelulares que regulan el destino de las células madre están también emergiendo; muchos de ellos incluyen segundos mensajeros, factores de transcripción nuevos y nuevas funciones de las telomerasas. La posibilidad de que una alteración en el número o plasticidad de las células madre pueda contribuir al envejecimiento y/o al desarrollo de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, sugerido por los recientes hallazgos en Dolly y otros animales, está por determinar, todo lo cual hace que se deba ser muy prudente con el manejo de células madre embrionarias como fuente de tejidos u órganos, con vista a la medicina reparadora.

Pero a nuestro juicio, cuando específicamente nos referimos a la clonación terapéutica, la intención de crear embriones humanos para después destruirlos agrava, si cabe aún más, la valoración ética negativa que merece la clonación sin ningún adjetivo, al convertirla en un medio por el que unos seres humanos son creados exclusivamente para provecho de otros. Un abuso de los más fuertes sobre los más débiles, una disposición de unos por otros, contraria a la igualdad ontológica y de derechos de todos los seres humanos. Asi pues, destruir a unos seres humanos para salvar a otros parece algo contradictorio y opuesto a la pretendida finalidad humanitaria con que se quiere justificar la clonación terapéutica. Además, incrementaría el grado de desprotección en que poco a poco se ve envuelto el embrión humano, por lo que éste adquiriría un grado más de cosificación. Simplemente se le consideraría como un material biológico sujeto a las leyes del mercado o a intereses sanitarios personales o sociales. Como recientemente afirmaba, el profesor Herranz, director del Departamento de Bioética de la Universidad de Navarra y catedrático de Anatomía Patológica de ese centro educativo, ningún científico se atreve a negar hoy día que el zigoto humano sea un ser humano.

El problema no está en el dato científico. Está en el rango ético que uno le asigne al embrión humano, en la política moral que se le aplique.

Según la política de respeto, todo ser humano ha de ser reconocido y tratado como tal, por su dignidad humana intrínseca, que lo hace intangible, aunque sea diminuto y débil. Según una política de poder y utilidad, el ser humano tiene la dignidad que otros le conceden y nada más; son los parlamentos, los padres, los médicos, los investigadores, los filósofos, la sociedad en general, quiénes le conceden o no dignidad y derechos humanos, quienes determinan desde cuando y hasta cuando es sujeto de esa dignidad. En este contexto de dignidad concedida por otros se negocia la dignidad del embrión humano, y se le desprovee de ella cuando objetivos científicos, comerciales, o incluso de un pretendido humanitarismo, lo aconsejan. Como afirmaba Kant, el hombre es un fin absoluto, que nunca puede utilizarse como medio, por muy excelentes que parezcan los fines. Principio que mutatis mutandi puede ser aplicado al embrión humano.


B. Alternativas a la utilización de células madre embrionarias.

Pero, ¿se podría decir que esta consideración ética negativa para utilizar células embrionarias humanas para el tratamiento de diversos e importantes enfermedades degenerativas y metabólicas, dentro del contexto de la medicina reparadora, supone frenar la investigación médica en este terreno?. ¿Se podría decir que los que se oponen a la clonación terapéutica, entre los que me encuentro, están frenando el desarrollo científico, cómo frecuentemente suele manifestarse en algunos medios de comunicación social?. De ninguna manera. Cuando se planteó hace unos años la conveniencia, de construir la autovía de Valencia a Madrid, no se puso por nadie en duda su necesidad para el desarrollo de esta Comunidad, lo único que a algunos les parecía conveniente era que su trazado tratara de preservar la Hoces del Cabriel, que respetara la naturaleza; de ninguna manera nadie se opuso a su construcción, sabiendo el impacto que ello podía tener en el desarrollo económico-social de esta parte del país. No se trataba de no construir la autovía, sino de encontrar un trazado alternativo adecuado. Pues, con la utilización de células madre ocurre otro tanto. No se busca en ningún caso frenar el desarrollo de la medicina reparadora, no se trata de privar a los pacientes del indudable bien que supone el poder encontrar un remedio eficaz para sus dolencias, lo que se quiere encontrar es una alternativa a la utilización de células madre embrionarias, y esto es lo que brevemente vamos a repasar ahora.

Indudablemente, la alternativa al uso de células madre embrionarias es utilizar células madre de cordón umbilical, de placenta o incluso de abortos espontáneos. Pero sin duda, la fuente de células madre con mayores posibilidades clínicas en un futuro inmediato, son las células madre de tejidos adultos. Por ello, vamos a referirnos a algunos de los últimos resultados sobre esta materia, como base objetiva para propiciar la investigación y uso de las mismas, en detrimento de las células madre obtenidas de embriones.

1. Utilización de células madre de tejidos adultos

Hace ya casi una década se pudo demostrar la posibilidad de transformar células madre de diversos tejidos adultos en células de varios linajes de su mismo tipo celular (Proc Natl Acad Sci 89; 8591, 1992/Science 255; 1717, 1992/Proc Natl Acad Sci 94; 14832, 1997). A partir de entonces dos descubrimientos han marcado el desarrollo sobre el conocimiento y utilización de las células madre de tejidos adultos, y han abierto el camino para su uso potencial en un amplio abanico de enfermedades. El primero, fue comprobar que las células madre de algunos órganos adultos mostraban mucha más plasticidad de lo que en principio se creía, pudiendo incluso transformarse en células madre multipotentes (Proc Natl Acad Sci USA 94; 4080, 1997/Science 279; 1528, 1998 / Neurosurgery 48; 2-16, 2001).

El segundo, fue que las células madre se detectaron también en órganos tales como cerebro y músculo, que previamente se creía que carecían de ellas, y que podían cultivarse indefinidamente y después dirigir su diferenciación hacia células del tejido de origen u otro distinto (Proc Natl Acad Sci 94, 4080, 1997). En efecto, en 1997 Eglitis y col (Proc Natl Acad Sci USA 94; 4080; 1997), consiguen generar células nerviosas a partir de células madre de médula ósea, hecho que también consiguieron más tarde otros científicos.

También se consiguió obtener, a partir de médula ósea, células musculares (Science 279; 1528, 1998). En enero de 1999 el grupo de Vescovi (Science 283; 534, 1999) cultivan y transforman células madre nerviosas de rata en células sanguíneas y en noviembre de 2000, el propio grupo de Vescovi también consigue la transformación de células madre nerviosas de ratones en células del músculo esquelético. A partir, o a la vez, de estas experiencias, otras muchas han confirmado en estos dos últimos años la posibilidad de obtener células de distintos tejidos a partir de células madre del propio tejido o de otro distinto. Resumimos seguidamente algunas de las últimas publicaciones sobre esta materia

1. Células madre de médula ósea se pueden transformar en células endoteliales. Blood 92; 362-7, 1998.
2. Células madre de médula espinal pueden generar neuronas. J Neuroscience 20; 8727-35, 2000. J Neuroscience 19; 5420, 1999.
3. Células de médula ósea de rata pueden transformarse en células neuronales productoras de dopamina. Hum Gene Ther 10; 2539-49, 1999.
4. Células madre nerviosas de ratón y humanas pueden transformarse en células de tejido muscular esquelético. Neuroscience 3; 982-91, 2000.
5. Células madre nerviosas adultas de ratón, pueden transformarse en una gran variedad de células de otros: corazón, pulmón, intestino, riñón, hígado, sistema nervioso, músculo y otros tejidos. Science 288; 1660-63, 2000.
6. Células madres precursoras de oligodendrocitos pueden convertirse en potentes células madre nerviosas. Science 289; 1754-7, 2000.
7. Células madre de piel de ratones pueden transformarse en células neuronales, musculares y células de tejido graso. Nature Cell Biology 3; 778-84, 2001. Cell 104; 233-45, 2001. Cell 102; 451-61, 2000.
8. Células madre humanas de páncreas pueden transformarse en células secretoras del factor 1 promotor de insulina. Diabetes 49; 1671-80, 2000.
9. Células madre de pulpa dental pueden transformarse en distintos tipos celulares de tejidoo dental. Proc Nat Acad Sci 97; 13625-30, 2000.
10. Células madre gastrointestinales pueden transformarse en distintos tipos de células epiteliales. Int J Exp Patho 81; 117-43, 2000.
11. Células madre de médula ósea pueden transformarse en neuronas "in vivo". Science 290; 1779-80, 2000.
12. Células madre mesenquinales pueden trasplantarse al útero de oveja y diferenciarse hacía otro tipos celulares: Nature Med 6; 1282-86, 2000. O a células óseas o de tejido adiposo. J Biol Chem 275; 9645-52, 2000.
13. Células madre de médula ósea se pueden transformar en células hepáticas. Science 284; 1168-70, 2000. Nature Med 6; 1229-34, 2000. Hepatology 32; 11-16, 2000.
14. Células madre de médula ósea se pueden transformar en neuronas. Exper Neurol 164; 247-56, 2000. Neuroscien Res 61; 364-70, 2000.
15. Se pueden obtener hepatocitos de células madre adultas de otros tejidos. Nature 406; 257, 2000.
16. Células madre de tejido nervioso se pueden convertir en células musculares. Nature 412; 736-39, 2001.
17. Se obtienen células madre de tejido adulto de cadáveres. Nature 411, 42-43, 2001.
18. Diferenciación de células NT2 (cultivos de células humanas derivadas de teratocarcinomas) en células neuronales capaces de producir dopamina, lo que podría servir para trasplante en pacientes con Parkinson. Brain Research 912; 99-104, 2001.
19. Células madre del hígado se pueden transformar en células cardiacas cuando se inyectan en ratones. Amer J Pathol 158; 1929-35, 2001.
20. Células madre de tejido graso pueden cultivarse y transformarse en cartilago, músculo, hueso y el propio tejido graso. Tissue Engineering 7; 211-28, 2001.
21. Células madre de médula ósea pueden diferenciarse en células de muy diversos tejidos. Blood 98; 2615-25, 2001.
22. Células madre de médula ósea pueden formar células renales. J Pathol 195; 229-35, 2001.
23. Células madre adultas humanas y animales pueden cultivarse y servir de base para obtener una fuente practicamente ilimitada de células madre útiles para tratamientos clínicos. Nature Immun 2; 172-80, 2001.
24. Células madre de placenta, obtenidad después del parto, se han podído transformar en células de hueso, tejido nervioso, cartilago, sangre, músculo, tendon y vasos sanguíneos. (http//www.cpf.or/AnthroGenDiscovery.htm).

Con independencia de las consideraciones anteriores, conviene tener en cuenta, que una de las dificultades importantes para la más amplia utilización de las células madre de tejidos adultos es la dificultad de obtenerlas, dado su escaso número. Sin embargo el pasado agosto (Nature 412; 736-39, 2001), un equipo de científicos australianos comunicó que habían aislado una muestra extremadamente pura de células madre adultas de tejido nervioso a partir de células de ratón, consiguiendo un 80% de pureza; importante avance si se tiene en cuenta que la pureza hasta ahora conseguida no superaba el 5%.

Aunque todas las experiencias anteriormente comentadas apoyan la posibilidad de que las células madre obtenidas del tejido adulto puedan desarrollarse hacia células de diferentes tejidos, la formación de tejidos u órganos completos a partir de estas células madre aparece como una posibilidad mucho más remota, según comenta Michel Selton, de la Universidad de Toronto, y experto en estas materias (The Lancet 356; 1500, 2000). En general, se puede decir que cuando se cultivan células madre se obtiene una masa celular amorfa del tipo de células cultivado. Para intentar crear estructuras similares a los tejidos, que sería el primer paso para la creación de órganos nuevos, parece necesario, que las células crezcan sobre una matriz externa sobre la que las células que se van generando puedan ordenarse. En relación con ello Patrick Stayton, de la Universidad Washington en Seattle, ha cultivado sobre una matriz de laminina, células madre, consiguiendo que se alineen a lo largo de estas fibras formando una estructura muy similar a la del miocardio (Lancet 356; 1500, 2000). Este podría ser el primer paso para la consecución de tejido cardiaco, pero todo ello esta aún muy distante de la posibilidad de conseguir órganos completos.

2. Utilización de células somáticas adultas, tras conseguir que se transformen en células madre

Con respecto a la posibilidad de transformar, desdiferenciándolas, células somáticas adultas hasta células madre, que posteriormente puedan ser cultivadas para obtener células de su propio tejido o de otro, las experiencias son mucho más reducidas. Sin embargo, en el Congreso de la Sociedad Británica de Fertilidad, celebrado el 23 de febrero de 2001 se comunicó por James y su grupo, de la firma comercial PPL Therapeutics, en la que participa también el Instituto Roslin, que habían logrado transformar células adultas de piel de vaca en células madre multipotentes, y posteriormente obtenido de ellas células de músculo cardiaco. Según sus autores, estas experiencias podrían aplicarse para la creación de tejidos, y los primeros ensayos clínicos podrían iniciarse dentro de unos 4 años.

3. Utilización de células somáticas adultas para conseguir otras células y tejidos.

Con respecto a la posibilidad de conseguir a partir de células somáticas adultas, sin transformarlas a células madre, células de otro tejido, también las experiencias son mínimas, pero igualmente el 27 de febrero de 2001, en la Reunión de la Sociedad Americana de Investigación Ortopédica, celebrada en San Francisco, un equipo de la Universidad Duke, dirigido por Guilak y Erickson, presentó resultados de su trabajo, demostrando la posibilidad de obtener condrocitos (células de cartílago) a partir de adipocitos humanos (grasa) obtenidos de restos de liposucción. Además también consiguieron cultivar los condrocitos sobre una matriz tridimensional, obteniendo una estructura similar al tejido cartilaginoso, lo que sin duda puede ser un paso de gigante para la consecución de cartílagos. Este podría ser el primer paso para la solución de lesiones de cartílagos de pacientes utilizando su propia grasa.


C. Potenciales aplicaciones clínicas.

1. Reparación de tejidos por inclusión en los mismos o en el torrente
circulatorio del paciente, de células madre de ese mismo tejido procedentes de otro sujeto.


En diversas experiencias se ha comprobado que las células madre de un determinado tejido pueden unirse a ese mismo tejido dañado y diferenciarse hacia células adultas sanas, tanto cuando se inyectan directamente en el tejido, como cuando se introducen indirectamente a través del sistema circulatorio (Science 290; 1479, 2000). Por el momento, nadie conoce exactamente cual es el mecanismo por el que las células madre reconocen al tejido dañado y llegan hasta él; pero sin duda, esta capacidad puede aprovecharse para reconstruir tejidos lesionados, o incluso para transportar diversos medicamentos hasta ellos.

Recientemente se han realizado diversas experiencias en esta área experimental. En efecto, se ha comprobado que células madre nerviosas cultivadas se pueden transplantar al sistema nervioso central en donde se diferencian hacia neuronas maduras (Nature 402; 390, 1999).

Lo mismo se ha conseguido con células de músculo, que trasplantadas a un tejido muscular dañado, se transforman en células musculares adultas sanas fusionándose con las originales dañadas y regenerándolas (J Cell Biol 144; 1113, 1999). En septiembre de 2001, en el Congreso de la Sociedad Americana de Ciencias Neurológicas, celebrado en Nueva Orleans, se presentaron varias comunicaciones relacionas con este tema. Así, Jeffrey Kocsis, de la Universidad de Yale, mostraba que en lesiones experimentadas de la médula espinal, tras inyectar células madre nerviosas cerca de la lesión, las células dañadas se recubrían de nuevo de mielina, recuperando en parte su función. También Jeffrey Rothstein de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore, comunicó en ese mismo Congreso, que las células madre pueden emigrar a lo largo de la médula espinal.

En este sentido, e igualmente en el mismo Congreso, Barbara Tate, del Hospital Infantil de Boston, presentó unas experiencias en las que inyectaba a ratas, en las que se había provocado un Alzeheimer experimental, grupos de células madre, en la parte opuesta de su cerebro, comprobándose que las células madre inyectadas se desplazaban hasta la otra parte del cerebro, la lesionada, depositándose sobre la placa de Alzeheimer. Es decir, pudieron comprobar que las células madre de tejido adulto tienen la posibilidad de desplazarse hacia la zona dañada y de depositarse en ella.

En la LXXIII Reunión Anual de la Asociación Americana del Corazón celebrada en Nueva Orleans en noviembre de 2001, un equipo del hospital Bichet de París, dirigido por Philiphe Menache, presentó la primera experiencia clínica de trasplante autólogo de mioblastos realizado en un paciente de 72 años con isquémia cardiaca por una coronariopatía. Los mioblastos se cultivaron en el laboratorio durante 2 semanas transplantándolos a continuación al paciente. Al mes se comprobó que la situación clínica del mismo había mejorado objetivamente, seguramente por reposición a partir de los mioblastos transplantados de las células cardiacas dañadas (Lancet 357; 279-80, 2001). Experiencias similares se han realizado por otros autores (J Cell Biol 150; 1085-1100, 2000. Nature 401; 390-4, 199. Circulation 102; III 210-13, 2000. Ann Thorac Surg 71; 1724-33, 2001). Y más recientemente se ha dado otro importante paso para tratar a los pacientes con infarto, al comprobar que su tejido cardiaco contiene células madre que, adecuadamente estimuladas, pueden crecer y reparar el miocardio lesionado (Nengl J Med 344; 1750-7, 2001).

Esta posibilidad de que las células madre pueden trasladarse a los sitios en donde existen tejidos lesionados, hace que las mismas hayan podido utilizarse también para transportar fármacos hasta diversos tejidos patológicos o lesionados, según se comprueba en unas recientes e interensantísimas investigaciones de Karen Aboody, del Hospital Infantil de Boston (Proc Natl Acad Sciencies USA 97; 12846, 2000) en las que inserta en células madre un gen capaz de reducir diversos tipos de tumores. Inyectando estas células madre portadoras del gen en distintos lugares del cerebro de ratas, demuestra que las células madre inyectadas emigran hacia el tumor, lo rodean y eliminan un gran número de sus células patológicas, disminuyendo así el tamaño del mismo.

2. Reparación de tejidos por inclusión en los mismos de células madre adultas de otro tejido o de cordón umbilical.

En los dos últimos años se han realizado abundantes experiencias en este terreno. Vamos a comentar algunas de ellas. Paul Sanberg presentó en febrero de 2000, en la Reunión Anual de la Asociación Americana para el Avance de las Ciencias, experiencias que demostraban que es posible regenerar tejido nervioso deteriorado por un ictus, cuando células de cordón umbilical son inyectadas a los animales lesionados por vía circulatoria. Recientemente también se ha publicado (Nature Med 6; 1282, 2000) que las células madre de médula ósea se pueden transplantar a fetos de oveja y allí diferenciarse en una gran variedad de tejidos.

Más recientemente, en la LXXIII Reunión anual de la Asociación Americana del Corazón, celebrada en Nueva Orleans en noviembre de 2001, un equipo de cirugía cardiaca de la Universidad McGill de Montreal, dirigido por Ray Chan, comunicó que si células madre de médula ósea de rata se inyectan directamente en el corazón de estos animales, se pueden convertir en células de músculo cardiaco; ésto lo comprobó en 20 de los 22 animales utilizados. En diciembre de 2000, se publicaron dos interesantísimos trabajos en Sicence, que demuestran que células madre de médula ósea implantadas en animales de experimentación se pueden transformar en neuronas. En el primero de ellos (Science 290; 1775, 2000), el equipo de Helen Blau, inyecta células de médula ósea marcadas en ratones adultos y varios meses después comprobaron que algunas de esas células marcadas pueden generar proteínas neuronales desarrolladas en el propio tejido nervioso central del animal trasplantado. La generación de estas células se constata al cabo de 1 a 6 meses de realizado el trasplante de médula. También, Eva Mezey y su equipo (Science 290; 1779, 2000), demostraban que cuando se inyectan, en las debidas condiciones experimentales, células de médula ósea, éstas pueden emigrar al cerebro y diferenciarse en células, que como en el trabajo anterior, también son capaces de generar proteínas específicamente neuronales. Este trabajo, como el anterior, abre la posibilidad de que células de médula ósea, fáciles de obtener, puedan constituir una fuente alternativa de neuronas en pacientes con enfermedades neurodegenerativas o con lesiones del sistema nervioso central. También en diciembre de 2000, en la 42 Reunión de la Sociedad Americana de Hematología, celebrada en San Francisco, un equipo de biología molecular del Instituto Nacional de la Salud de EEUU, informó que habían conseguido regenerar células cardiacas en el micocardio lesionado de ratones, trasplantándoles células madre de médula ósea. Igualmente, Michel Rathbone de la Universidad Canadiense Mc Master, comunicaba en agosto de 2001 (Edmonton Sun VIII-15-2001) que habían conseguido regenerar, en el 100% de los casos, células nerviosas de médula espinal, trasplantando células madre intestinales en el tejido nervioso dañado de animales de experimentación. Es decir, en todas las experiencias anteriores se demuestra la posibilidad de utilizar células madre de tejidos adultos, que pueden ser inyectadas en distintos órganos, como corazón, músculos, hígado, pulmón o intestino, y transformarse in situ en células de esos tejidos (Science 288; 1660, 2000).

Otras experiencias que resumimos a continuación, también abundan en este mismo sentido.

1. Células madre endoteliales pueden utilizarse para angiogenesis. Science 275; 964-7, 1997.
2. Células madre de médula ósea de rata pueden emigrar hasta zonas del cerebro dañadas y allí transformarse en astrocitos (células nerviosas). Proc Natl Acad Sci 96; 10711-6, 1999.
3. Células madre adultas de rata de tejido nervioso pueden servir para reparar tejido nervioso dañado en una situación experimental parecida al Parkinson. Proc Natl Acad Sci 96; 7029-34, 1999.
4. Células madre adultas de tejido nervioso pueden emigrar hasta la retina y allí transformarse en células similares a las de ese órgano. Mol Cell Neurosciences 16; 197-205, 1999.
5. Células adultas de cerebro pueden servir para reparar tejido nervioso dañado. Nature 405; 951-5, 2000. Nature 405; 892-3, 2000.
6. Células madre del conducto pancreático humano forman islotes pancreáticos capaces de segregar insulina. Proc Nat Acad Sci 97; 7999-8004, 2000.
7. Tratamiento de diabetes utilizando células madre pancreáticas. Nature Med 6; 278-82, 2000.
8. Células madre sanguíneas de cordón umbilical de ratón mejoran a ratones con enfermedad de Huntington. Am J Clin Pathol 114, 4, abst 89, 2000.
9. Células madre de médula ósea de ratón, inyectadas en el torente circulatorio, se dirigen hacía zonas dañadas del cerebro y ahí pueden generar neuronas. Science 290; 1775-79, 2000.
10. Células madre sanguíneas de cordón umbilical de ratón mejoran a ratones con de esclerosis amiotrofica bilateral en ratones. J Med 31; 21-31, 2000.
11. Células madre sanguíneas de cordón umbilical de ratón mejoran a ratones con enfermedad de Alzheimer. Modern Pathol 14; 207A, 2001.
12. Células madre nerviosas incrementan el número de células neuronales formadoras de dopamina en ratones. Posible aplicación en pacientes con Parkinson. Congreso de la Sociedad Japonesa de Neurologia. Okayama. Octubre 2001.
13. Se muestra la capacidad que células madre nerviosas tienen de emigrar hacía la zona lesionada. Neuron 28; 385-97, 2001.
14. Implantación de células madre de médula ósea en tejido cardiaco isquémico favorecen la angiogenésis (formación de vasos sanguíneos nuevos) y favorecen la recuperación del tejido cardiaco lesionado. Circulatión 104; 1046, 2001. Cell 105, 369-77, 2001. J Clin Invest 107; 1395-402, 2001. Nature 410; 701-5, 2001. Nature Med 7; 430-6, 2001.
15. Células madre de médula ósea mejoran la función cerebral cuando se administran a ratas con isquemia cerebral. Stroke 32; 1005-011, 2001. Cell Transplant 10; 31-40, 2001.
16. Estimulando la producción de células madre de médula, se comprueba que se puede reparar el tejido cardiaco lesionado en ratones. Proc Nat Acad Sci (in press).
17. Células madre de cordón umbilical mejoran ratones transgénicos con enfermedad de Huntington. J Med (in press).

3. Células madre obtenidas de fetos abortados.

También se pueden obtener células madre de fetos abortados. Así, en febrero de 2000, Paul Sanberg, de la Universidad del Estado de Florida, presentó en la Reunión Anual de la Asociación Americana para el Avance de las Ciencias, experiencias demostrando que las células madre procedentes de cordón umbilical de fetos abortados, tratadas adecuadamente con ácido retinoico y hormonas de crecimiento, e inyectadas en el sistema sanguíneo de ratas en las que se había provocado un ictus, favorecían su recuperación.

D. APLICACIONES CLINICAS ACTUALES

Si en el apartado anterior se han presentado algunas experiencias de tipo general que sugieren que las células madre de tejidos adultos van a poder ser aplicadas en la práctica clínica en un futuro próximo, en éste se recogen diversas áreas en las que su utilización es ya una realidad terapéutica. Dada la multiplicidad de datos, únicamente se enumerarán algunos de ellos. Así, células madre de tejidos adultos se han aplicado ya con finalidad terapéutica en:

1. Tumores cerebrales. Cancer Invest 18, 492-493; 2000.
2. Meduloblastomas y glioblastomas. Con supervivencia de más de 34 meses en los primeros y más de 4 años en los segundos. J Neurooncol 44; 147-153, Sept., 1999.
2. Gliomas malignos recurrentes y meduloblastomas en niños, obteniéndose largos periodos de supervivencia libres de enfermedad. Pediatr Transplant 1; 87-95; 1999.
3. Neuroblastomas. J Clin Oncol 17; 3216-3220, 1999.
4. Neuroblastoma metastásico en niños. Baillieres Best Practice Research in Clinical Haematology 12; 247-259, 1999.
5. Retinoblastoma deseminado recurrente. Una segunda remisión de más de 4 años. Bone Marrow Transplant 27; 653-655, 2001.
6. Retinoblastoma metastásico. Una segunda remisión de más de 4 años. Cancer 89; 2117-2121, 2000.
7. Cáncer de ovario. Ann Intern Med 133; 504-515, 2000.
8. Epitelioma ovárico. Sem Oncol 25; 349-355, 1998.
9. Cáncer de testículo. J Clin Oncol 18; 3346-3351, 2000. Int J Urol 7; 77-82, 2000.
10. Sarcoma de partes blandas. J Clin Oncol 18; 3643-3650, 2000.
11. Tumores mesenquimatosos malignos. Bone Marrow Transplant 26; 627-632, 2000. Biol Blood Marrow Transplan 6; 496-505, 2000. Blood 96; 2385-2390, 2000. Blood 95; 2169-2174, 2000. J Clin Oncol 18; 307-316, 2000.
12. Mieloma múltiple y leucemias. Utilizando células madre de cordón umbilical. N Engl J Med 344; 1815-1822, 2001. Intern Med 40; 471-474, 2001. Bone Marrow Transplant 27; 1101-1103, 2001. Br J Haematol 112; 981-987, 2001. Leuk Res 25; 267-270, 2001. N Engl J Med 344; 175-181, 2001. Semin Oncol 27; 524-530, 2000. Br J Haematol 110; 887-893, 2000. J Clin Oncol 18; 3256-3261, 2000. Exp Hematol 28; 1096-1104, 2000. Stem Cells 18; 343-341, 2000.
13. Linfomas no-Hodgkin. Intern Med 40; 471-474, 2001. J Clin Oncol 18; 332-339, 2000. Bone Marrow Transplan 26; 497-503, 2000. N Engl J Med 343; 750-758, 2000. J Clin Oncol 17; 2044-2049, 1999.
14. Enfermedades autoinmunes (Esclerosis multiple, lupus eritematoso, artritis reumatoide juvenil y artritis reumatoide). Mejorías objetivas obtenidas tras trasplante de células madre adultas autólogas.
15. Escleromixedema. Arch Dermatol 137; 1071-1072, 2001.
16. Esclerosis múltiple. Neurology 57; 62-68, 2001.
17. Enfermedad de Cronh. Reuters Health, Agosto 13, 2001.
18. Artritis reumatoide. Arthritis Rheum 44; 754-760, 2001.
19. Lupus eritematoso. Arthritis Rhem 44; 728-731, 2001.
20. Lupus eritematoso en niños. Lancet 356; 701-707, 2000.
21. Policondritis. Arthritis Res 2; 327-336, 2000.
22. Citopenias autoinmunes. Blood 96; 3272-3275, 2000.
23. Otras enfermedades autoinmunes. Stem Cells 17; 366-372, 1999. Cancer Treat Res 101; 157-184, 1999. Rheumatology 38; 767-772, 1999. Rheumatology 38; 773, 1999. Gut 46; 869-872, 2000. J Clin Immunol 20; 1-9, 2000.
24. Inmunodeficiencias. Utilizando células madre de médula ósea. Blood 96; 1239-46, 2000. Utilizando células madre de un banco de cordones umbilicales. J Pediatr 138; 570-3, 2001.
25. Anemias. Anemia de células falciformes (sickle cell), utilizando células madre de cordón umbilical de un hermano. Oncol 22; 437-400, 2000. Anemia sideroblástica por trasplante alogénico de células madre de médula ósea. Br J Haematol 113; 938-9, 2001. Ann Neurol 49; 222-9, 2001.Anemia en macroglobumina de Waldenstrom, por trasplante alogénico de células madre de médula ósea. Bone Marrow Transplant 27; 1027-9, 2001.Anemia aplástica severa, por trasplante alogénico de células madre de sangre periférica.Ther Apher 5; 54-57, 2001.
26. Trombocitopenia congénita.Por trasplante alogénico de células madre de sangre periférica. Bone Marrow Transplant 26; 571-2, 2000.
27. Enfermedades virales crónicas. Trasplante alogénico de células madre de sangre periférica. Bone Marrow Transplant 26; 805-8, 2000. Lancet 356; 223-3, 2000
28. Enfermedades de los huesos y cartílagos. Trasplante de condrocitos autólogos.Cell Trasplant 10; 203-208, 2001. Trasplante alogénico de células mesenquimales de médula ósea en niños con osteogénesis imperfecta.Nat Med 5; 309-13, 1999.
29. Alteraciones corneales. Trasplante alogénico de células madre corneales obtenidas de cultivo. Cornea 29; 488-94, 2001. Trasplante de células madre de liquido amniótico. Cornea 20; 354-61, 2001. Br J Opthalmol 85; 567-75, 2001.Trasplante alogénico de células madre corneales. Br J Opthalmol 85; 604-9, 2001
30. Trasplante alogénico de células madre conjuntivales. Opthalmology 180; 1126-33, 2001. Cornea 19; 421-6, 2000. Trasplante autólogo de células madre corneales. N Engl J Med 340; 1697-703, 1999. N Engl J Med 343, 86-93, 2000 Enfermedades hepáticas; trasplante alogénico de células madre hepáticas tras trasplante hepático. Blood 96; 3997-99, 2000.
31. Amiloidosis primaria. Trasplante autólogo de células madre de sangre periférica. Drugs 9: 2343-50, 2000.
32. Infarto de miocardio. Regeneración del tejido cardiaco lesionado por: Trasplante autólogo de células madre de médula ósea. Dtsch Med Wochenschr 126; 932-8, 2001.
33. Stroke. Neurology 55; 565-9, 2000. Neurosurgery 49; 586-92, 2001.
34. Terapia Génica Trasplante autólogo de células madre de médula ósea genéticamente modificadas en inmunodeficiencia severa combinada (SCID)-X1.

COMENTARIOS FINALES

A la vista de todas estas experiencia parece indudable que las células madre adultas representan una adecuada alternativa a la utilización de células madre embrionarias, con vista a la regeneración y reparación de tejidos. Incluso más, algunos autores (S Hall, Technology Review, noviembre 2001), sugieren que las células madre adultas, con independencia de criterios éticos, es decir desde un punto de vista estrictamente biomédico, son superiores a las células madre embrionarias para su uso en medicina, ya que tienen gran versatilidad biológica y son capaces de diferenciarse en muchos más tipos de células de lo que nadie había pensado. Aunque ciertamente tienen menor capacidad de diferenciarse que las células madre embrionarias, son más seguras y parecen mejor programadas para lograr precisamente lo que se busca en cada caso determinado. Como comenta el autor, "en el implacable crisol de los ensayos clínicos, donde las posibilidades terapéuticas se enfrentan a la variable realidad del cuerpo humano, las células madre adultas ya están siendo puestas a prueba, mientras que para empezar a usar células madre embrionarias en seres humanos faltan quizás de 3 a 5 años".

Por otro lado, según Darwin J Prockop, de la Universidad de Tulane, las células madre adultas pueden ser más adecuadas que las embrionarias de cara a la medicina reparadora, pues forman parte de un sistema natural de regeneración, lo que se ha demostrado porque cuando un tejido resulta dañado células madre de la médula ósea emigran en grandes cantidades hacía la zona lesionada con finalidad reparadora.

En esta misma línea merece la pena recoger los comentarios que, en una reciente revisión publicada en el British Medical Journal (322, 29-32, 2001), se hacen refiriéndose al tratamiento de la diabetes. En ella se indica que la utilización de células madre adultas de los islotes pancreáticos, se apunta como el tratamiento de elección para los pacientes diabéticos en los próximos diez años, ya que, a juicio de los autores, tienen indudables ventajas sobre las células madre embrionarias.

Finalmente es posible, que las células madre mesenquimales puedan ofrecer una ventaja adicional sobre las células madre embrionarias, ya que al parecer aquellas están desprovistas de los marcadores moleculares que desencadenan el rechazo inmunológico, incluso parecen capaces de inhibir la propia respuesta inmunológica. Si esto se confirmara, se podría disponer de una fuente de células madre universal, sin que fuera necesario utilizar las del propio paciente.

Estas dudas biomédicas sobre la utilización de células madres embrionarias, se extiende también al campo comercial. Así, David Greewood responable financiero de la compañía californiana Geron, una de las pioneras en células madres embrionarias y rival de Advanced Cell Technology (ACT), opina:"En general se puede decir que por razones éticas y comerciales las compañias de biotecnología están centrando sus investigaciones más en las células madre obtenidas de tejido adulto, que en las células madre embrionarias. Martin Edwards, director ejecutivo de ReNeuron, comenta que, cientificamente hablando, la clonación terapéutica podría funcionar, pero hay grandes dudas acerca de si podría llegar a ser un negocio rentable, opinión que comparte Michael Ruhl, director ejecutivo de la compañía alemana de biotecnología Cardion, quien aún va más allá al afirmar que: "cuestiones éticas aparte, no hay ninguna posibilidad de que la utilización de células madre embrionarias pueda llegar a ser rentable" (DM 18-XII-2001). También Michael Lytton, del Oxford Bioscience Partners, un experto en inversiones en el área de la biomedicina, en un conferencia presentada en el Congreso sobre Medicina Reparadora, celebrado en Washigton en diciembre de 2001, opina que las dificultades tecnológicas, las incertidumbres políticas, los problemas sobre patentes y otras dificultades, hacen que sea muy improbable que terapéuticas derivadas de células madre embrionarias pueden introducirse en el mercado farmacéutico (AP, 4-XII-2001).

Creo por tanto, que existen grandes posibilidades para poder ayudar a los pacientes que lo requieran sin tener que recurrir a la destrucción de embriones humanos, como consecuencia de la utilización de células madre embrionarias. Las células madre adultas y, muy especialmente las células madre mesenquimales, pueden constituir una verdadera alternativa a las células madre embrionarias con vista a la medicina regenerativa y reparadora en este siglo XXI

 

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